GUT：樊代明院士团队发现胃癌癌前病变-肠化生新机制: 胆汁酸诱导的FXR-miR-92-FOXD1通路

癌前病变是许多肿瘤发生的起始阶段。世界范围内致死率排名第二的恶性肿瘤胃癌，其被广泛认为与胃上皮细胞的肠化生有密切关系。肠化生是指多种因素（主要是慢性炎症）刺激下，胃上皮细胞被肠细胞所代替的病理现象。据临床调查显示，伴有肠化生的患者发生胃癌的风险比其他萎缩性胃炎患者高5倍以上。那么，究竟是何原因导致了肠上皮化生呢？

 

2019年消化病学顶级杂志《GUT》（最新IF：17.943）以长文（Original Article）形式正式发表了空军军医大学附属西京医院樊代明院士团队及西安交通大学第一附属医院袁祖贻团队合作的研究成果“MicroRNA-92a-1–5p increases CDX2 by targeting FOXD1 in bile acids-induced gastric intestinal metaplasia”。研究发现：胆汁酸能够诱导胃细胞发生肠化生，胆汁酸诱导的FXR-miR-92-FOXD1轴是激活炎症信号、促进胃癌癌前病变的关键通路。


 

胆汁酸返流在慢性胃炎患者中并不少见，其能够促进胃黏膜发生肠上皮化生。肠化生的发生过程中，启动因子是CDX2的表达，其通过促进下游分子表达，诱导和维持肠细胞表型。CDX2能够被胆汁酸激活，但其机制不明确。

 

樊代明院士课题组前期在胃癌相关miRNA的功能和机制方面的研究陆续发表在J Cell Biol、Oncogene等国际顶级杂志。在此基础上，课题组通过生物信息学分析和基因芯片结果分析筛选miR-92a-1-5p可能是胆汁酸促进肠化生的调控因子。研究进一步发现，胆汁酸能够进入胃上皮细胞内，结合其受体FXR，促进miR-92a-1-5p的表达，而miR-92a-1-5p通过靶向其靶分子FOXD1，解除了后者对炎症信号通路NF-kB的抑制作用，从而促进肠化生启动因子CDX2的表达。

 

课题组聚焦胆汁酸促进胃癌癌前病变的机制，从环境因素中的病因出发，研究胆汁酸诱导的miRNA表达谱变化，筛选关键效应分子miR-92a-1-5p，并验证其靶基因FOXD1。进一步明确了FOXD1直接同FOXJ1相互作用，解除炎症信号通路NF-kB的抑制作用，从而激活炎症通路，促进CDX2的表达，最终诱导胃细胞发生肠化生。

 

图1. 胆汁酸诱导肠化生模式图：在正常的胃上皮细胞中，由于FOXD1高表达，炎症通路NF-kB受到抑制；而在胆汁酸的作用下，胆汁酸的受体FXR激活，促进miR-92a的转录，后者靶向降低靶分子FOXD1的表达，从而解除了NF-kB通路的受抑制状态，该通路激活后，能够直接促进CDX2的表达，从而促进下游KLF4、MUC2、VIL1等肠细胞特异性基因的表达，启动肠上皮化生的发生。

图2. miR-92a的表达受到胆汁酸调控，且在肠化生组织中高表达。通过胆汁酸刺激胃细胞，芯片筛选发现miR-92a-1-5p表达升高（A）; 多种胆汁酸和FXR激动剂、抑制剂能够调控miR-92a-1-5p的表达（B-D）。肠化生芯片中miR-92a表达升高。

 

图3. 胆汁酸-miR-92a-FOXD1-NFkB通路促进CDX2的表达。通过由吉凯基因构建的FOXD1 shRNA 病毒载体，以及FOXD1的野生型UTR和突变型UTR载体，证明miR-92a-1-5p靶向FOXD1的UTR，进而影响NF-kB-P65的磷酸化和亚细胞定位，从而调控CDX2的转录，最终促进肠化生。

吉凯慢病毒在本研究中的应用
 

FOXD1 shRNA 慢病毒由上海吉凯基因提供，载体使用GV115（hU6-MCS-CMV-EGFP）。通过感染胃上细胞系GES-1，成功下调了FOXD1的表达。

图4. western blot结果显示：敲低FOXD1 导致了p65磷酸化水平增加及CDX2表达上调


研究结论
 

本研究首次发现胆汁酸促进胃上皮细胞发生肠化生的机制：胆汁酸能够激活受体促进miR-92a的表达，从而靶向FOXD1-FOXJ1通路，解除NF-kB的抑制作用，从而激活CDX2 的转录，最终启动肠化生的发生。这一通路的发现，不仅深度诠释了胆汁酸作为一个除幽门螺旋杆菌之外的胃内促癌因素，促进胃细胞发生肠化生的分子机制，更在临床上为抗胆汁酸返流药物预防胃癌癌前病变提供了理论依据和应用基础。

作者简介
 

空军军医大学附属西京医院樊代明院士、西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授及空军军医大学附属西京医院时永全教授为本文通讯作者。西安交通大学第一附属医院李铤博士为本文第一作者。

 

 

李铤博士，西安交通大学第一附属医院，主要从事肿瘤恶性表型分子机制研究，近五年以第一作者在Gut、Cancer Research、Oncogene、Molecular Cancer等杂志发表SCI论著6篇，累积影响因子56.114。
 

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