“阳”了为何会食欲不振、发烧？原来是VLPO神经元在作祟

在机体被感染时，大脑会协调一些生理行为从而消除病原体，其中包括发烧、嗜睡、食欲不振、疼痛敏感性增加等，其中发热是感染的一个关键症状，是由于病原体相关的分子引起免疫细胞分泌促炎因子引起的^[1-2]。这些分泌的信号与脑内内皮细胞发生作用，穿过血脑屏障，从而引起脑内的免疫反应^[3]。其中位于下丘脑视前区的OVLT(vascular organ of lamina terminalis)是调节体温、口渴、睡眠的重要脑区^[4]。具体来讲，视前区的温度调节神经元通过感知周围的环境和激活自主神经以及行为回路从而调节体温，但具体哪些细胞负责发烧、这些细胞是如何调节控制体温、以及他们是否会影响其他症状尚不清楚^[5]。

近期，哈佛大学Catherine Dulac团队在nature上发表了题为"A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness"的工作，阐明了感染时大脑应对炎症的机制^[6]。

首先研究者们分别通过LPS感染小鼠，模拟细菌感染的情形。结果显示在LPS引起炎症反应后2h，小鼠体温明显升高（图1a、b），并且小鼠脑内12个与食欲、代谢、体温调控、睡眠相关的脑区被显著激活（图1c）。有趣的是，LPS刺激会引起VMPO区神经元被显著激活（图1e、f），而这类VMPO神经元是抑制性神经元，并且与温度敏感的AVPe及MnPO神经元性质大不相同，因此他们怀疑VMPO ^LPS细胞可能是一类与发烧密切相关的神经元。

图1:LPS刺激会引起小鼠体温升高，并引起VMPO等多个脑区神经元激活

为了进一步探讨VMPO LPS神经元与免疫反应的关系，研究者们通过“TRAP”的手段观察了VMPO ^LPS神经元对炎症因子的响应。结果显示CCL2会引起VMPO ^LPS神经元明显去极化（图2g），PGE2或者IL-1b会引起峰值放电频率增高（图2h），且PGE2或IL1b会引起VMPO ^LPS神经元兴奋性增加（图2g）。当使用COX2阻断IL-1b后，PGE2和Il-1b对VMPO ^LPS神经元的影响则会消失（图2i,j），这说明IL-1b会通过影响PGE2的生物合成进而影响VMPO ^LPS神经元兴奋性。

图2:CCL2，PGE2及IL-1b对VMPO ^LPS神经元的影响

那VMPO ^LPS神经元在引起发烧的过程中又起了怎样的作用呢？研究者们通过化学遗传学的方式对VMPO ^LPS神经元兴奋性进行了操纵。研究者们向TRAP2小鼠VMPO注射了AAV-DIO-hM3D及AAV-GFP对照病毒（图3a,b），当使用CNO特异性激活VMPO ^LPS神经元后，小鼠体温明显升高（图3c），这说明激活VMPO ^LPS神经元的确会引起小鼠体温上升。为了探索VMPO ^LPS神经元引起发热的必要性，研究者们通过AAV-DTA的方式特异性清除了VMPO ^LPS神经元，当神经元被清除后，LPS不会引起小鼠体温的升高，这也进一步说明了VMPO ^LPS神经元介导发热的必要性。

图3: VMPO LPS神经元对发热过程非常重要

为了进一步了解VMPO ^LPS神经元调控稳态功能的机制，研究者们对VMPO ^LPS神经元的下游脑区进行了观察。他们使用了AAV-FLEX-mGFP-2A-synaptophysin-mRuby病毒（图4a-c），发现VMPO有12个下游脑区（图4d），这12个下游脑区包括与压力、食欲、睡眠相关的脑区。

图4: 病毒示踪标记VMPO ^LPS神经元下游脑区

为了证实VMPO ^LPS神经元与温度敏感神经元的具体关系，研究者们通过光遗传学的方式（向小鼠VMPO区注射AAV-DIO-SSFO-YFP）人为激活了VMPO ^LPS→AVPe/MnPO通路（图5j）。结果发现光遗传学激活VMPO ^LPS神经元会通过抑制温度敏感神经元的电活动（图5k），使其不能正常行使体温调节功能，从而导致体温升高（图5l）。

VMPO ^LPS神经元又是怎样调控食欲的呢？研究者们将目光放到了与饮食相关的VMPO^LPS→Arc通路。在同样通过光遗传学的方式（向小鼠VMPO区注射AAV-DIO-SSFO-YFP）人为激活VMPO^LPS→Arc通路后（图6y），Arc神经元被抑制（图6z），并且小鼠鼠粮消耗量明显减少（图6aa），但体温没有显著变化（图6bb），这说明激活VMPO ^LPS神经元会抑制Arc电活动，进而引起食欲下降。

图6: VMPO^LPS→Arc通路引起食欲下降

总之，这项研究表明VMPO ^LPS神经元在引起发热、感知免疫信号以及食欲下降等过程中起至关重要的作用。基于文章中的数据，他们提出VMPO ^LPS神经元的功能是通过感知外周炎症状态转化为神经元电活动的变化，从而引起疾病相关的症状（图7），这项工作揭示了VMPO ^LPS神经元在免疫反应中作为控制中心的重要作用。

图7: VMPO ^LPS神经元调控发热、食欲减退模式图

公众号底部菜单栏【新功能】上线！

病毒实验帮 

免费在线学习《国自然热点研究》、《数据库及软件操作教程》
一键下载《病毒使用手册》、《高分文献》

还有不定时的送新书、抽奖活动，赶紧来扫码关注一波吧

参考文献…

1. Konsman, J. P., Parnet, P. & Dantzer, R. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms

and implications. Trends Neurosci. 25, 154–159 (2002).

2. McCusker, R. H. & Kelley, K. W. Immune–neural connections: how the immune system’s

response to infectious agents influences behavior. J. Exp. Biol. 216, 84–98 (2013).

3. Evans, S. S., Repasky, E. A. & Fisher, D. T. Fever and the thermal regulation of immunity:

the immune system feels the heat. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349 (2015).

4. Tan, C. L. et al. Warm-sensitive neurons that control body temperature. Cell 167, 47–59.

e15 (2016).

5. Zhao, Z. D. et al. A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proc. Natl Acad.

Sci. USA 114, 2042–2047 (2017).

6. Osterhout, J.A., Kapoor, V., Eichhorn, S.W. et al. A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature 606, 937–944 (2022).