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一个人呆久了，会变傻？
人阅读 发布时间：2023-04-03 10:11
社交是一种基本的动物行为，在认知功能的发展中发挥重要作用。对于人类而言，被社交剥夺的儿童精神障碍和长期的学习记忆受损率高于正常儿童[1]。科学家们通过动物实验研究发现，围产期以及幼年期社交剥夺的动物会引起抑郁、焦虑、学习、记忆、决策等多个方面，并且会导致大脑解剖结构改变，这些实验支持了社交会影响发育的观点[2]。虽然我们已经了解社交在大脑发育过程中的重要性，但社交是如何影响认知相关神经环路的仍不清楚。
最近，休斯顿贝勒医学院癌症神经科学中心Benjamin Deneen团队在Neuron发表了题为” Social deprivation induces astrocytic TRPA1-GABA suppression of hippocampal circuits”的文章，通过社交剥夺的模型，他们发现星型胶质细胞上的TRPA1与抑制性神经递质GABA共同参与调节海马相关环路的功能[3]。
一直以来，人们大多关注社交剥夺后神经元功能障碍，但有证据表明社交剥夺后胶质细胞功能也会出现异常。如社交剥夺会导致前额叶皮层少突胶质细胞分化和髓鞘形成受损，并且星型胶质细胞数量减少等，但社交剥夺对胶质细胞生理功能以及对神经环路的影响仍不明确[4]。在正常的生理条件下，星型胶质细胞会释放大量可作用于突触额度神经递质，在信号传递中发挥重要作用。星型胶质细胞与神经元之间的交互多由Ca2+信号介导，调节星型胶质细胞Ca2+信号可引起神经环路的变化，并可影响一系列与学习记忆相关的高级认知功能，其中TRPA1就是一个调节胞外Ca2+流入星型胶质细胞胞内的重要离子通道[5]。
为了弄清楚社交剥夺具体会如何影响星型胶质细胞，研究者们建立了一个社交剥夺的模型。并对3周龄的Aldh1l1-GFP（特异性标记星型胶质细胞的小鼠品系）小鼠分别进行了为期4周的群居饲养（group housing,GH）或单笼饲养(single housing, SH)（图1A），在这之后对小鼠脑内星型胶质细胞的特性进行了观察，结果显示星型胶质细胞形态无明显变化（图1B），但单笼饲养的小鼠海马区GFAP荧光强度有明显上调（图1C）。研究者们还对两组小鼠进行了行为学筛查，结果显示SH组小鼠在新物体识别实验中的表现明显差于GH对照组（图2D），这说明社交剥夺会引起小鼠空间记忆明显受损。除此之外，SH组海马区星型胶质细胞Ca2+信号的频率、幅度及AUC都高于GH组（图2E）。
为了进一步了解社交剥夺对小鼠星型胶质细胞的影响，研究者们分别对GH和SH小鼠星型胶质细胞进行了单细胞测序。GO和KEGG分析表明SH组星型胶质细胞中与突触、Ca2+信号相关的通路上调（图3B），这也与Ca2+成像的数据一致。结合转录组学的数据与免疫组织学的结果发现，SH组与Ca2+信号相关的TRPA1蛋白明显上调（图3C）。
为了研究TRPA1在社交剥夺后海马相关环路功能的作用，研究者们分别通过TRPA1拮抗剂HC抑制了GH和SH小鼠TRPA1的功能（图4D），结果显示抑制TRPA1可以缓解社交剥夺引起的小鼠空间记忆障碍（图4E）。
为了特异研究TRPA1在星型胶质细胞中的作用，研究者们基于Cre和CRISPR技术向GH或SH 组Rosa26-LSL-Cas9-EGFP小鼠海马区分别注射了仅携带Cre和Cre及sgRNA的AAV（图5A），从而达到特异性敲低小鼠海马TRPA1的效果（图5B）。并且特异性敲低海马星型胶质细胞TRPA1后，SH小鼠在新物体识别中出现的空间记忆障碍得到明显改善（图5E）。
转录组学和免疫组织学检测显示社交剥夺后，小鼠星型胶质细胞单胺氧化酶b(monoamine oxidase B, Maob)和GABA水平上调（图6A、B），这提示可能是由于星型胶质细胞GABA产生增多引起海马相关环路功能异常。为了评估Maob的作用，研究者们向SH小鼠脑内分别注射了对照病毒和可敲低Maob的shRNA（图7A），通过对LTP的记录，研究者们发现在社交剥夺后，海马Maob的表达明显下调（图7B），并且在敲除星型胶质细胞Maob后LTP得到了恢复（图7G）。另外，研究者们还通过带有Maob的顺行AAV病毒使星型胶质细胞过表达Maob（图7H），结果显示过表达Maob会引起空间记忆受损（图7J）。
图7: 敲除Maob可缓解社交隔离引起的空间记忆缺陷
先前的研究表明，Best1负责星型胶质细胞GABA的释放，因此研究者们也对Best1的作用进行了探究。因此，研究者们使用携带可敲除Best1的AAV（图8A）特异性敲低小鼠脑内星型胶质细胞的Best1水平（图8B）。结果显示敲低海马星型胶质细胞的Best1可以缓解社交隔离引起的LTP降低（图8G）。这些研究表明，社交剥夺后星形胶质细胞释放的GABA 在海马回路功能的抑制中起直接作用。
综上，社交剥夺会导致星型胶质细胞转录组学及Ca2+信号发生变化，这会引起GABA合成途径中TRPA1和其他关键成分的表达增加。研究者们通过对TRPA1的研究发现，抑制TRPA1可以恢复社交剥夺后海马功能异常及空间记忆受损。从机制上来讲，社交剥夺后海马环路功能受抑制是通过星型胶质细胞释放的GABA增多引起的。总之，这项研究揭示了社会环境对星型胶质细胞生理方面的影响，并确立了海马星型胶质细胞TRPA1-GABA信号的特异性作用。
最近，休斯顿贝勒医学院癌症神经科学中心Benjamin Deneen团队在Neuron发表了题为” Social deprivation induces astrocytic TRPA1-GABA suppression of hippocampal circuits”的文章，通过社交剥夺的模型，他们发现星型胶质细胞上的TRPA1与抑制性神经递质GABA共同参与调节海马相关环路的功能[3]。
一直以来，人们大多关注社交剥夺后神经元功能障碍，但有证据表明社交剥夺后胶质细胞功能也会出现异常。如社交剥夺会导致前额叶皮层少突胶质细胞分化和髓鞘形成受损，并且星型胶质细胞数量减少等，但社交剥夺对胶质细胞生理功能以及对神经环路的影响仍不明确[4]。在正常的生理条件下，星型胶质细胞会释放大量可作用于突触额度神经递质，在信号传递中发挥重要作用。星型胶质细胞与神经元之间的交互多由Ca2+信号介导，调节星型胶质细胞Ca2+信号可引起神经环路的变化，并可影响一系列与学习记忆相关的高级认知功能，其中TRPA1就是一个调节胞外Ca2+流入星型胶质细胞胞内的重要离子通道[5]。
为了弄清楚社交剥夺具体会如何影响星型胶质细胞，研究者们建立了一个社交剥夺的模型。并对3周龄的Aldh1l1-GFP（特异性标记星型胶质细胞的小鼠品系）小鼠分别进行了为期4周的群居饲养（group housing,GH）或单笼饲养(single housing, SH)（图1A），在这之后对小鼠脑内星型胶质细胞的特性进行了观察，结果显示星型胶质细胞形态无明显变化（图1B），但单笼饲养的小鼠海马区GFAP荧光强度有明显上调（图1C）。研究者们还对两组小鼠进行了行为学筛查，结果显示SH组小鼠在新物体识别实验中的表现明显差于GH对照组（图2D），这说明社交剥夺会引起小鼠空间记忆明显受损。除此之外，SH组海马区星型胶质细胞Ca2+信号的频率、幅度及AUC都高于GH组（图2E）。
图1: 除海马区外，社交剥夺小鼠星型胶质细胞形态变化不明显
图2:SH小鼠出现空间记忆障碍，且海马区星型胶质细胞Ca2+信号异常
为了进一步了解社交剥夺对小鼠星型胶质细胞的影响，研究者们分别对GH和SH小鼠星型胶质细胞进行了单细胞测序。GO和KEGG分析表明SH组星型胶质细胞中与突触、Ca2+信号相关的通路上调（图3B），这也与Ca2+成像的数据一致。结合转录组学的数据与免疫组织学的结果发现，SH组与Ca2+信号相关的TRPA1蛋白明显上调（图3C）。
图3:社交隔离后星型胶质细胞TRPA1表达上调
为了研究TRPA1在社交剥夺后海马相关环路功能的作用，研究者们分别通过TRPA1拮抗剂HC抑制了GH和SH小鼠TRPA1的功能（图4D），结果显示抑制TRPA1可以缓解社交剥夺引起的小鼠空间记忆障碍（图4E）。
图4: 抑制TRPA1可缓解社交隔离引起的海马功能异常
为了特异研究TRPA1在星型胶质细胞中的作用，研究者们基于Cre和CRISPR技术向GH或SH 组Rosa26-LSL-Cas9-EGFP小鼠海马区分别注射了仅携带Cre和Cre及sgRNA的AAV（图5A），从而达到特异性敲低小鼠海马TRPA1的效果（图5B）。并且特异性敲低海马星型胶质细胞TRPA1后，SH小鼠在新物体识别中出现的空间记忆障碍得到明显改善（图5E）。
图5:特异性敲低海马星型胶质细胞TRPA1可缓解社交隔离引起的空间记忆缺陷
转录组学和免疫组织学检测显示社交剥夺后，小鼠星型胶质细胞单胺氧化酶b(monoamine oxidase B, Maob)和GABA水平上调（图6A、B），这提示可能是由于星型胶质细胞GABA产生增多引起海马相关环路功能异常。为了评估Maob的作用，研究者们向SH小鼠脑内分别注射了对照病毒和可敲低Maob的shRNA（图7A），通过对LTP的记录，研究者们发现在社交剥夺后，海马Maob的表达明显下调（图7B），并且在敲除星型胶质细胞Maob后LTP得到了恢复（图7G）。另外，研究者们还通过带有Maob的顺行AAV病毒使星型胶质细胞过表达Maob（图7H），结果显示过表达Maob会引起空间记忆受损（图7J）。
图6: 社交隔离引起星型胶质细胞GABA产生增多
图7: 敲除Maob可缓解社交隔离引起的空间记忆缺陷
先前的研究表明，Best1负责星型胶质细胞GABA的释放，因此研究者们也对Best1的作用进行了探究。因此，研究者们使用携带可敲除Best1的AAV（图8A）特异性敲低小鼠脑内星型胶质细胞的Best1水平（图8B）。结果显示敲低海马星型胶质细胞的Best1可以缓解社交隔离引起的LTP降低（图8G）。这些研究表明，社交剥夺后星形胶质细胞释放的GABA 在海马回路功能的抑制中起直接作用。
图8:社交剥夺后，抑制Best1可使海马回路功能恢复
综上，社交剥夺会导致星型胶质细胞转录组学及Ca2+信号发生变化，这会引起GABA合成途径中TRPA1和其他关键成分的表达增加。研究者们通过对TRPA1的研究发现，抑制TRPA1可以恢复社交剥夺后海马功能异常及空间记忆受损。从机制上来讲，社交剥夺后海马环路功能受抑制是通过星型胶质细胞释放的GABA增多引起的。总之，这项研究揭示了社会环境对星型胶质细胞生理方面的影响，并确立了海马星型胶质细胞TRPA1-GABA信号的特异性作用。
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参考文献…
[1]. Pollak, S.D., Nelson, C.A., Schlaak, M.F., Roeber, B.J., Wewerka, S.S., Wiik, K.L., Frenn, K.A., Loman, M.M., and Gunnar, M.R. (2010). Neurodevelopmental effects of early deprivation in postinstitutionalized children. Child Dev. 81, 224–236.
[2]. Cacioppo, J.T., Cacioppo, S., Capitanio, J.P., and Cole, S.W. (2015). The neuroendocrinology of social isolation. Annu. Rev. Psychol. 66, 733–767.
[3]. Cheng et al., Social deprivation induces astrocytic TRPA1-GABA suppression of hippocampal circuits, Neuron (2023).
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