“贴秋膘”这个俗语起源于古代，它的起源是因为古人观察到在秋季气温逐渐降低，人们容易因食欲增强而多吃美食，从而导致体重增加。这个成语在古代文学作品、诗词中时常出现，可以说是古人对自然环境和人体生理的深刻认识的体现。近期斯克里普斯研究所Li Ye团队发表在Nature上题为Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking的文章则从现代神经生物学的角度，对古人发现的“贴秋膘”这一现象背后神秘的神经环路进行了解释^[1]。

 

已有研究表明将小鼠饲养在4°C环境下会导致产热、能量消耗和食物摄入增加^[2-3]。实验结果表明将环境温度从23°C降至4°C会立即增加小鼠能量消耗（图1a、b）。然而，在温度下降和食物摄入增加之间存在显著的延迟（图1b），这个结果表明迅速的寒冷感觉可能不是寒冷诱导性进食（cold-induced energy compensation，CIEC）的直接原因。有趣的是，尽管在寒冷条件下总体上食物摄入量增加，但小鼠大多数时候保持不动，而不是积极地进行觅食（图1d）。这一观察表明，与其说是食欲单方面增加，不如说小鼠面临着在保持不动以保留能量用于产热与寻找食物以补充能量供应之间的选择（图1d）。为了识别寒冷诱导的进食的神经环路机制，研究者们首先对那些在4°C或30°C（小鼠热中性状态，以最大化整个大脑活动差异）保持6小时的小鼠进行了全脑c-Fos筛选（图1h），发现在腹侧丘脑中线区(vMT)表现出激活现象（图1i）。其中Xi区域在雌雄鼠脑内都观察到了明显的cFos激活（图2）。

图1. 探索寒冷诱导进食行为的行为和神经回路基础

 

图2. Xi在寒冷环境下cFos显著激活

 

为了确定Xi活动如何实时代表在寒冷条件下诱导的不同行为成分，研究者们使用了光纤记录的方式记录了Xi的钙活动（通过向Xi注射AAV9-Syn-GCaMP6m-WPRE-SV40）（图3d，e）。接下来，研究者们分析了在与CIEC相关的觅食过程中的Xi钙动力学。在给予食物和水的条件下，自由活动的小鼠在寒冷条件下放置了5小时，然后进行光纤记录。在寒冷条件下，每次进食前Xi活动明显增加，但在相同个体中的热中性温度下的进食过程中未观察到这种现象（图3f-i），表明Xi活动选择性地与CIEC诱导的进食相关。

 

图3. Xi的激活与CIEC诱导的进食行为相关

 

这种Xi神经元的活动与CIEC诱导的觅食之间的时间关系使研究者们产生了一个问题，即Xi神经元是否能因果调节这种行为。因此研究者们采取了化学遗传学的方式来操纵Xi神经元的活动。利用先前验证过的基于活动依赖性的ESARE-ER-Cre-ER的vCAPTURE策略^[4]，研究者们以hM3Dq（注射AAV8-hSyn-DIO-Gq–mCherry）或红色荧光蛋白（RFP）（注射AAV8-hSyn-mCherry）为靶向，定位了被寒冷活化的Xi神经元（图4a–c）。结果发现在4摄氏度下能明显捕获到Xi区与CIEC相关的神经元（图4d-f）。而化学遗传学激活Xi区CIEC神经元也可明显引起寒冷条件下小鼠食物摄入增多（图4g）。相反，化学遗传学抑制Xi区CIEC神经元也可明显引起寒冷条件下小鼠食物摄入减少（图4h、j）。这些实验数据进一步表明Xi神经元的作用特定于寒冷诱导的摄食行为。

图4. Xi神经元调节CIEC诱导的进食行为

 

为了了解Xi区CIEC神经元如何以更高的时间分辨率促进进食，研究者们将目光转向了光遗传学操纵。首先，研究者们再次通过vCAPTURE系统，在XiCIEC神经元中注射AAV8-Ef1a-DIO hChR2(H134R)-p2Ascarlett从而选择性地表达ChR2（图5a,b）。数据显示，光遗传激活Xi CIEC神经元进行会导致小鼠食物摄入量显著增加（图5c–f），向觅食状态转变的更多（图5g-h），而总体运动没有发生变化。这些结果表明Xi CIEC的活动特异性地促进了CIEC诱导的摄食，而不影响其他一般的与运动相关的动作。

 

图5. Xi神经元调节CIEC诱导的进食行为而不影响运动行为

 

最后，研究者们试图弄清楚Xi的神经投射。首先，他们向Xi注射了表达mCherry的腺相关病毒（AAV）以映射Xi的投射靶标。实验结果显示Xi投射到了伏隔核（NAc）、基底核扩散系统（BLA）和前扣带回皮质（ACC）（图6a,b）。为了进一步确认并确定这些投射中的一个或多个是否特异性与Xi CIEC神经元相连接，研究者们设计了一个双标记实验，将顺行传导的CTB染料分别注入NAc、BLA和ACC中。结果显示，在寒冷激活的c-Fos和CTB之间的最高重叠出现在Xi-NAc投射神经元中（图6d–g），这个结果使得研究者们进一步探索了Xi-NAc投射在寒冷诱导的摄食中的作用。他们将表达ChR2的AAV注射到Xi中（图6i,j）。对Xi-NAc投射进行光激活，而不是对ACC或BLA的投射，导致食物摄入显著增加（图6i,j）。这些结果表明，Xi到NAc投射主要介导了寒冷诱导的寻食行为。

 

图6. Xi—NAc的神经投射介导了CIEC相关的觅食行为

 

总之，这项工作通过利用全脑筛查、体内钙成像以及化学和光遗传学手段证明了Xi核在促进寒冷诱导的摄食行为中起到关键作用。虽然寒冷诱导的摄食行为在包括人类在内的许多动物种中都有广泛报道，但我们的研究表明，这种摄食增加既不是对寒冷感觉的直接反应，也不是对食物寻找行为的单侧增加，而是对寒冷条件下升高的卡路里债务的能量保守和补充之间过渡优先级的动态结果。

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参考文献…

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[1] Lal, N.K., Le, P., Aggarwal, S. et al. Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking. Nature 621, 138–145 (2023).

[2] Cannon, B. & Nedergaard, J. Nonshivering thermogenesis and its adequate measurement in metabolic studies. J. Exp. Biol. 214, 242–253 (2011).

[3] Deem, J. D. et al. Cold-induced hyperphagia requires AgRP neuron activation in mice.eLife 9, e58764 (2020).

[4] Kawashima, T. et al. Functional labeling of neurons and their projections using