Cancer Res 重磅：丙二酰化修饰调控 Ran 蛋白，驱动前列腺癌进展与耐药

丙二酰辅酶A既是脂质从头合成的关键底物，也是线粒体脂肪酸β氧化的重要抑制分子。在脂质代谢异常驱动的恶性肿瘤中，它可能通过代谢物、蛋白翻译后修饰与信号通路之间的联动参与肿瘤进展。

前列腺癌是典型的脂质代谢重编程肿瘤，其进展与去势抵抗常伴随雄激素受体（AR）通路异常激活，但“代谢物—蛋白修饰—AR信号”之间的级联调控机制仍有待进一步解析。

郑州大学第一附属医院团队联合多家单位，在 Cancer Research 发表研究，围绕丙二酰辅酶A、MLYCD、Ran蛋白丙二酰化及AR信号开展系统研究，解析其与前列腺癌进展和抗雄激素治疗耐药之间的关系。

研究过程与发现

丙二酰辅酶A异常升高与前列腺癌恶性进展相关

研究首先从临床样本切入，通过靶向定量检测发现，前列腺癌组织中丙二酰辅酶A水平高于癌旁正常组织，并与Gleason评分、肿瘤分期呈正相关。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）组织中的丙二酰辅酶A也高于激素敏感型前列腺癌，提示其与抗雄激素药物耐药相关。

结合生物信息学分析，ACC高表达、MLYCD低表达亚型患者的无病生存较短，提示丙二酰辅酶A蓄积与不良预后存在关联。细胞与动物实验进一步显示，外源性补充丙二酰辅酶A可增强前列腺癌细胞增殖、克隆形成能力，并促进小鼠移植瘤生长。

MLYCD表达受限促进丙二酰辅酶A积累

为分析前列腺癌中丙二酰辅酶A积累的调控因素，研究团队比较了MLYCD和ACC1的作用。结果表明，MLYCD缺失可导致细胞内丙二酰辅酶A积累，并促进前列腺癌相关表型。

丙二酰辅酶A或Mal-NAC处理可提高蛋白质赖氨酸丙二酰化水平，而MLYCD过表达可降低总蛋白丙二酰化水平，说明MLYCD可通过调节细胞内丙二酰辅酶A影响赖氨酸丙二酰化过程。

MLYCD表达抑制Ran蛋白赖氨酸丙二酰化

研究团队开展丙二酰化修饰组学分析，共鉴定935个丙二酰化位点和580种修饰蛋白，其中59种蛋白的修饰水平受MLYCD调控。功能富集提示修饰底物集中于代谢过程和遗传信息传递通路，研究进一步聚焦核质转运关键蛋白Ran。

在Ran蛋白的多个赖氨酸位点中，K134和K141的丙二酰化随MLYCD表达发生显著变化。IP实验显示，K141位点对Ran高丙二酰化具有重要作用；Mlycd缺失小鼠前列腺组织中，Ran K141丙二酰化水平也高于对照。

Ran K141丙二酰化促进AR通路与去势抵抗

Ran K141丙二酰化可提高RanGTP活性，促进AR核转位及转录活性，并与前列腺癌对恩扎鲁胺等抗雄激素药物的耐药形成相关。恢复MLYCD表达可改善相关耐药表型，支持“丙二酰辅酶A—Ran K141丙二酰化—AR”调控轴在去势抵抗中的作用。

研究思路与研究意义

这项工作以丙二酰辅酶A这一代谢物为切入点，从调控该代谢物水平的MLYCD和ACC1入手；再通过丙二酰化蛋白组学定位Ran K141位点，进而将代谢物积累、蛋白翻译后修饰和AR信号活性连接起来。

研究表明，MLYCD下调会促进丙二酰辅酶A蓄积，增强Ran蛋白K141位点丙二酰化，并影响AR核转位和转录活性。该思路为理解脂质代谢重编程、蛋白修饰和前列腺癌去势抵抗之间的关系提供了机制线索。

• 从临床关联到功能验证：使用临床样本、细胞模型及动物模型，逐层评估代谢物积累与前列腺癌进展、耐药的关系。
• 从代谢物到蛋白修饰：通过丙二酰化修饰组学、IP等方法筛选并验证受MLYCD调控的关键蛋白及修饰位点。
• 从关键位点到信号通路：围绕Ran K141丙二酰化、RanGTP活性和AR核转位，解析其与去势抵抗的关联。
• 从机制到治疗线索：将代谢调控与抗雄激素耐药表型相联系，为后续前列腺癌机制研究提供可检验的方向。

吉凯助力科研成果快速落地

围绕丙二酰化修饰研究，吉凯基因可提供丙二酰化修饰蛋白组学技术服务，支持修饰底物蛋白筛选、候选蛋白验证及丙二酰化修饰位点定位等研究环节。

对于MLYCD、Ran、AR等关键节点的机制研究，可结合稳定敲低、过表达、回复实验、丙二酰化修饰组学、免疫沉淀及体内外功能验证等实验设计，形成从候选机制到表型验证的研究路径。

• 基因干预工具：慢病毒、质粒等方案，支持MLYCD、Ran等靶点的过表达、敲低及功能研究。
• 蛋白修饰研究：丙二酰化修饰组学、IP和Western blot等技术，支持修饰底物筛选及位点验证。
• 功能表型评估：细胞增殖、克隆形成、药物敏感性、移植瘤及相关信号检测，帮助连接分子机制与疾病表型。

不同研究体系对细胞模型、载体类型和验证路径的要求各不相同，可结合目标基因、研究对象和预期表型进行适配。