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公司新闻/正文
Molecular Cell：circRNA在衰老领域中的应用
801 人阅读发布时间：2020-09-17 17:02
之前给大家介绍了一篇circRNA在固有免疫应答领域的调控，就有小伙伴问，是否还有circRNA在更多领域的研究成果，今天就给大家带来一篇circRNA在衰老领域的研究。
2020年7月发表在Molecular Cell题为《An Insulin-Sensitive Circular RNA that Regulates Lifespan in Drosophila》的文章【1】，首次揭示了circRNA在果蝇中参与调节寿命延长。
背景介绍
cicrRNA被报道在果蝇的头部和哺乳动物的脑部有大量富集。并且，在线虫，果蝇头部，小鼠大脑皮层及海马而非心脏中，circRNA被发现随着衰老而聚集。然而circRNA在衰老过程中的功能目前还未被报道。
营养感知IIS（insulin/insulin-like growth factor signaling）通路是衰老，代谢，增殖，生长的关键调控因子，且在进化中是非常保守的，从线虫到果蝇到小鼠到人类。通过药物或者基因调控手段下调IIS可以延长线虫，果蝇，小鼠的寿命。在果蝇中，同时敲除7个胰岛素样多肽中的三个(dilp2-3,5)，导致果蝇寿命延长30%-50%，同时还减弱了随着年龄增长的睡眠质量下降【2】，这意味着这些果蝇的健康寿命非常有可能也被延长了。
研究思路
作者利用二代测序，分析野生型果蝇及dilp2-3,5突变果蝇的不同组织不同年龄段的circRNA的表达，绘制整体水平circRNA随着衰老进行的表达谱。并从中抓取出在野生型果蝇和dilp2-3,5突变果蝇在衰老过程中表达差异的circRNA。然后研究单独过表达或者干扰这些circRNA是否会改变果蝇的寿命。
实验结果
通过绘制circRNA的时间空间表达图谱发现，整体circRNA在果蝇衰老过程中在脑部的表达呈上升趋势，而这种趋势在长寿dilp2-3,5突变果蝇中相对于野生果蝇是被抑制的。另外需要注意的一点，特异性表达在脑中的circRNA最多（180个），特异性表达在其他组织包括肠，喉，脂肪中的circRNA几乎没有（图1）。
图1 野生和dilp2-3,5长寿果蝇中circRNA的表达谱
通过比较不同年龄段的野生和dilp2-3,5长寿果蝇，作者发现circSfl始终在长寿果蝇中表现出更高的表达，因此作者猜想circSfl过表达可能会延长果蝇的寿命。通过驱动全身表达的da-Gal4，神经特异性表达的elav-Gal4，肌肉特异性的MHC-Gal4，在全身或者不同组织过表达circSfl，发现都能够延长雌性果蝇寿命，并且全身表达延长寿命效果最明显。
文章亮点
1. 发现随着年龄增长而积累的circRNA在长寿果蝇中是被抑制的；
2. circSfl在长寿果蝇中高表达，且单独过表达circSfl能够延长果蝇的寿命。
这篇文章无疑是circRNA在衰老和寿命延长领域的开山之作，第一次发现circRNA具有延长果蝇寿命的功能，做出了0到1的突破。
图 2 CircSfl过表达延长雌果蝇寿命
文章总结
今天介绍的这篇文章，作者发现了circSfl在果蝇寿命延长中的作用，但具体机制依旧很模糊，这可以作为一个后续研究的好方向。当然考虑到衰老领域涉及的复杂调控，这个方向选择一定要慎重。一般情况下，影响机体衰老的因素有很多，包括营养感知失调，线粒体功能紊乱，细胞衰老，干细胞耗竭，细胞微环境改变，基因组的不稳定性，端粒损耗，表观遗传修饰改变，蛋白组稳态失调等。而这些因素往往不是单独作用，而是互相影响的。而circRNA对于衰老进程的调节可能影响上述因素，也可能是作用在一个全新的方面。
同时，既然circRNA在果蝇中具有延长寿命的效果，考虑到circRNA的高度保守性，我们是否能相信存在某个circRNA在小鼠等哺乳动物中能延长寿命？这需要我们去发现。并且，大量特异性表达在神经中的circRNA，暗示着我们circRNA可能在学习记忆，成瘾等神经相关行为中发挥功能。再考虑到这些circRNA随着年龄逐渐积累的特性，抛开衰老不谈，circRNA是否和许多神经退行性疾病有关联呢？
庄子说：吾生也有涯，而知也无涯。这两点似乎都和circRNA有联系，有涯的“生”是否可以被circRNA延长？无涯的“知”，可以理解为对大脑的认识，能否被circRNA拓展？两大人类的梦想拼图，circRNA是这两张拼图中关键的一张碎片也未可知。
circRNA的功能在被不断拓展，也揭示了circRNA作为一类特殊的非编码RNA的重要作用。
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1. Carina Marianne Weigelt, Rohan Sehgal，et al. (2020). An Insulin-Sensitive Circular RNA that Regulates Lifespan in Drosophila. Mol. Cell 79(2):268-279.
2. Gronke, S., Clarke, D.F., et al. (2010). Molecular evolution and functional characterization of Drosophila insulin-like peptides. PLoS Genet. 6, e1000857.