6月新发客户文献——本期热点『免疫/肝损伤/铁下垂/肝转移/功能障碍』

2023年，使用吉凯基因的产品/服务发表的文献1300+篇。历年累计19000+篇！

 

此次小编精心挑选了10篇6月新发的高质量文章供大家欣赏，恭喜以下研究团队！同时也希望在2023年给您的科研计划提供一些思路和灵感，快来一睹为快吧！

 

往期回顾

 

2022年12月新发客户文献——本期热点『肝纤维化/损伤/免疫逃逸/肿瘤』

 

2023年1月新发客户文献——本期热点『肠道稳态/血管修复/肿瘤/自噬』

2023年2月新发客户文献——本期热点『肿瘤/代谢/免疫/糖尿病』

2023年3月新发客户文献——本期热点『脂肪肝/外泌体/肿瘤/免疫』

2023年4月新发客户文献——本期热点『代谢/疾病/肿瘤/免疫/信号通路』

2023年5月新发客户文献——本期热点『肿瘤/肝损伤/肾纤维化/神经系统/免疫』

   

1// 多维度单细胞特征揭示AFP阳性肝细胞癌的抑制性免疫微环境

 

Multi-dimensional single-cell characterization revealed suppressive immune microenvironment in AFP-positive hepatocellular carcinoma

发表期刊：Cell Discovery   IF: 33.5

发表单位：海军医科大学附属第三医院

吉凯助力：SPP1 干扰慢病毒

 

文章摘要：甲胎蛋白(AFP)分泌型肝细胞癌(HCC)约占HCC的75%，其侵袭性较强，预后较差。肿瘤与微环境之间的相互作用导致不同表型的机制尚不清楚。因此，作者的研究旨在确定afp阴性HCC (ANHC)和afp阳性HCC (APHC)的特征和潜在的治疗靶点。作者利用单细胞RNA测序分析了6例ANHC、6例APHC和4例相邻正常组织。还进行了综合多组学分析和生存分析。通过对30个HCC的细胞计数飞行时间和对另外59个HCC的多重免疫组织化学进一步验证。这些数据显示，在APHC肿瘤细胞中，与抗原加工和干扰素-γ反应相关的基因丰富。同时，APHC与多方面的免疫扭曲有关，包括各种T细胞亚群的衰竭和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的积累。值得注意的是，TAM-SPP1+在APHC中高度富集，其受体CD44在T细胞和肿瘤细胞上也高度富集。在小鼠模型中，无论是单独使用抗spp1或抗cd44抗体，还是与抗pd -1抗体联合使用，靶向Spp1-Cd44轴都能恢复体外T细胞功能，并显著降低肿瘤负荷。此外，il-6和TGF-β1信号的升高促进了TAM-SPP1+在APHC中的富集。综上所述，本研究揭示了APHC中一个高度抑制性的微环境，并强调了TAM-SPP1+在调节免疫微环境中的作用，从而揭示了SPP1-CD44轴是在APHC治疗中实现更有利的免疫应答的一个有希望的靶点。

 

2// 衰老免疫细胞积累促进衰老过程中棕色脂肪组织功能障碍

 

Senescent immune cells accumulation promotes brown adipose tissue dysfunction during aging

发表期刊：Nature Communications   IF: 16.6

发表单位：中南大学湘雅医院

吉凯助力：RBM3 过表达腺相关病毒

 

文章摘要：棕色脂肪组织(BAT)介导的生热作用随着年龄的增长而下降。然而，其潜在机制尚不清楚。本研究揭示了骨髓来源的促炎和衰老的S100A8+免疫细胞，主要是T细胞和中性粒细胞，在衰老过程中侵入雄性大鼠和小鼠的BAT。这些S100A8+免疫细胞与脂肪细胞和交感神经结合，破坏轴突网络。机制上，这些衰老的免疫细胞分泌大量的S100A8来抑制脂肪rna结合基序蛋白3的表达。这种下调导致轴突引导相关基因的失调，导致交感神经支配和产热功能受损。异种移植实验表明，人S100A8+免疫细胞浸润小鼠BAT，足以诱导衰老样BAT功能障碍。值得注意的是，用S100A8抑制剂帕奎莫德治疗可以使老年雄性小鼠的BAT轴突网络和产热功能恢复活力。这些研究表明，靶向骨髓来源的衰老免疫细胞提供了改善BAT衰老和相关代谢紊乱的途径。

 

3// USP25对 KEAP1-NRF2抗氧化轴的调节及其失活对对乙酰氨基酚诱导的雄性小鼠肝损伤的保护作用

 

HDAC9-mediated epithelial cell cycle arrest in G2/M contributes to kidney fibrosis in male mice

发表期刊：Nature Communications   IF: 16.6

发表单位：浙江大学医学院附属第一医院

吉凯助力：NRF2 干扰腺病毒

 

文章摘要：核因子红细胞2相关因子2(nRF2)是一个转录因子，负责启动抗氧化基因表达程序来对抗氧化应激。在非应激条件下，kelch样ECH 相关蛋白1(KEAP1)(一种CUL3e3泛素连接酶的衔接蛋白)介导 NRF2泛素化和降解。作者在这里展示去泛素化酶 USP25直接结合到 KEAP1并阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在Usp25缺失或DUB被抑制的情况下，KEAP1下调，NRF2稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚(APAP)过量诱导的雄性小鼠氧化性肝损伤中，Usp25的失活，无论是基因上还是药理学上，都大大减轻了APAP致死剂量引起的肝损伤，降低了死亡率。

 

4// 机械调节的YAP/TAZ在勃起功能障碍中的作用

 

The role of mechano-regulated YAP/TAZ in erectile dysfunction

发表期刊：Nature Communications   IF: 16.6

发表单位：苏州大学医学院

吉凯助力：Cre 过表达腺病毒/过表达腺相关病毒

 

文章摘要：磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5is)是治疗勃起功能障碍(ED)的主要治疗选择。然而，相当大比例的患者(约30%)对PDE5i治疗没有反应。因此，需要新的治疗方法。在这项研究中，作者确定了一个途径，有助于男性勃起功能。作者发现，平滑肌细胞(SMCs)中受机械调节的YAP/TAZ信号可以上调肾上腺髓质素的转录，从而放松SMCs以维持勃起。利用单核RNA测序，作者研究了阴茎勃起如何拉伸SMCs，诱导YAP/TAZ活性。随后，作者利用遗传病变和各种动物模型证明了YAP/TAZ在勃起功能和阴茎康复中发挥作用。这一机制依赖于YAP/TAZ对肾上腺髓质素的直接转录调控，进而调节阴茎平滑肌收缩。重要的是，传统的PDE5i靶向NO-cGMP信号传导，并不能促进YAP/ taz缺陷ED模型小鼠的勃起功能。相反，通过激活YAP/ taz -肾上腺髓质素级联，机械刺激可改善PDE5i无应答性ED模型大鼠和小鼠的勃起功能。此外，通过临床回顾性观察数据，作者发现机械刺激可以显著促进患者的勃起功能，无论是否使用PDE5i。作者的研究为探索机械-yap/taz-肾上腺髓质素轴作为ED治疗的潜在靶点奠定了基础。

 

5// ANO1介导的抑制癌症铁死亡通过招募癌相关成纤维细胞增强免疫治疗耐药性

 

ANO1-Mediated Inhibition of Cancer Ferroptosis Confers Immunotherapeutic Resistance through Recruiting Cancer-Associated Fibroblasts

发表期刊：Advanced Science   IF: 15.1

发表单位：北京大学肿瘤医院

吉凯助力：ANO1 过表达慢病毒

 

文章摘要：因为有限的反应率和新出现的治疗耐药性，免疫治疗在胃肠道(GI)癌症的应用仍然具有挑战性。结合临床队列，多组学研究和功能/分子实验，发现ANO1扩增或高表达预示着胃肠道癌症患者的不良预后和对免疫治疗的耐药性。敲低或抑制ANO1抑制多种胃肠道癌细胞系、细胞衍生的异种移植物和患者衍生的异种移植物模型的生长/转移/侵袭。ANO1有助于免疫抑制性肿瘤微环境并诱导对抗 PD-1免疫治疗的获得性抗性，而ANO1敲低或抑制增强免疫治疗的有效性并克服对免疫治疗的抗性。机制上，通过以PI3K-Akt信号依赖性方式抑制癌症铁死亡，ANO1通过促进TGF-β释放，增强肿瘤进展，并促进癌症相关成纤维细胞募集，从而破坏CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫并产生对免疫治疗的抗性。这项工作突出了ANO1在介导肿瘤免疫微环境重塑和免疫治疗耐药中的作用，并介绍了 ANO1作为胃肠道肿瘤精确治疗的有希望的靶点。

 

6// FGF19-诱导炎症CAF促进中性粒细胞外陷阱在癌症肝转移中的形成

 

FGF19-Induced Inflammatory CAF Promoted Neutrophil Extracellular Trap Formation in the Liver Metastasis of Colorectal Cancer

发表期刊：Advanced Science   IF: 15.1

发表单位：山东大学齐鲁医院

吉凯助力：FGF19 干扰慢病毒

 

文章摘要：肝转移是导致结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因，因此，需要有效的生物标志物和治疗结直肠癌肝转移(CRLM)的靶点。成纤维细胞生长因子19(FGF19)是多种人类恶性肿瘤的致瘤基因。此研究表明，FGF19在CRLM中起着不可或缺的作用。FGF19的表达和分泌与结直肠癌肝转移及总生存率的降低密切相关。体内转移模型显示FGF19的过度表达增强了CRC细胞的肝转移潜能。机制上，FGF19发挥免疫调节功能，创造有利于CRLM转移的环境。FGF19通过FGFR4-JAK2-STAT3途径激活IL-1α的自分泌作用来介导肝星状细胞向炎性癌相关成纤维细胞(iCAF)的极化。FGF19诱导的iCAF通过产生补体C5a和IL-1β 促进嗜中性粒细胞浸润并介导肝转移生态位中的嗜中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成，这反过来加速了CRC细胞的肝定植。重要的是，在小鼠模型中用非索替尼靶向FGF19信号传导有效地抑制FGF19诱导的肝转移。总之，本研究描述了FGF19调节CRLM的机制，从而为CRLM干预提供了一个新的靶点。

 

7// 纤维蛋白7通过EGFR结合和EGFR依赖性FAK/AKT信号激活介导病理性心脏重塑

 

Fibulin7 Mediated Pathological Cardiac Remodeling through EGFR Binding and EGFR-Dependent FAK/AKT Signaling Activation

发表期刊：Advanced Science   IF: 15.1

发表单位：中国医学科学院

吉凯助力：FBLN7 过表达腺相关病毒/腺病毒

 

文章摘要：心肌梗死(MI)后不良重塑会导致心力衰竭和心源性猝死。纤维蛋白7(FBLN7)是一种分泌到细胞外基质中的粘附蛋白，在多种生物过程中起作用。然而，FBLN7是否以及如何影响心肌梗死后心脏重构尚不清楚。在这里，作者确定FBLN7是不良心脏重构的关键促纤维化调节因子。他们观察到心肌梗死左心室重构患者血清FBLN7水平明显高于非心肌梗死患者。微阵列数据分析显示，与非心力衰竭患者相比，扩张型和肥厚型心肌病患者的心脏样本中FBLN7水平上调。作者证明，FBLN7缺失可减弱心肌梗死后的心脏重塑，从而改善心功能并减少心肌纤维化，而FBLN7过表达则会产生相反的效果。在机制上，FBLN7通过其egf样结构域与egf样钙结合结构域结合到表皮生长因子受体(EGFR)上，诱导酪氨酸(Y) 1068和Y1173位点的EGFR自磷酸化，激活下游局灶黏附激酶/AKT信号，从而导致成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化。此外，FBLN7-EGFR介导这一信号转导，抑制EGFR活性可有效抑制纤维化反应。综上所述，FBLN7在心肌梗死后的心脏重塑和纤维化中起重要作用。

 

8// lag3依赖性α-突触核蛋白纤维内吞作用诱导的脑微血管损伤加重α-突触核蛋白病小鼠模型的认知功能障碍

 

Cerebral Microvascular Injury Induced by Lag3-Dependent α-Synuclein Fibril Endocytosis Exacerbates Cognitive Impairment in a Mouse Model of α-Synucleinopathies

发表期刊：Advanced Science   IF: 15.1

发表单位：广东省人民医院

吉凯助力：α-Syn 过表达腺相关病毒

 

文章摘要：Α-突触核蛋白(α-Syn)的病理积累和错误折叠的α-Syn 传递是α-突触核蛋白病的基础。血浆α-突触核蛋白水平升高与帕金森病、多系统萎缩症和路易氏体型失智症的认知障碍有关，但α-突触核蛋白病的认知缺陷是否具有共同的血管病理起源尚不清楚。在这里，据报道，在单侧黑质紧密部，海马和大脑皮层联合注射α-Syn 预成纤维(PFF)导致注射后6个月的空间学习和记忆能力受损，这种认知能力下降与脑微血管损伤有关。此外，发现通过淋巴细胞活化基因3(Lag3)依赖性α-Syn PFFs内吞作用在原代小鼠脑微血管内皮细胞(BMVEC)中形成不溶性α-Syn包涵体，导致聚(ADP- 核糖)驱动的细胞死亡并降低 BMVEC 中紧密连接蛋白的表达。体外敲除Lag3可防止α-Syn PFF进入BMVEC，从而降低由 α-Syn PFF 诱导的上述反应。体内缺失内皮细胞特异性 Lag3逆转α-Syn PFFs对脑微血管和认知功能的负面影响。简而言之，本研究揭示了靶向Lag3阻断α-Syn原纤维向内皮细胞扩散以改善认知功能的有效性。

 

9// 口腔病原体通过诱导平滑肌细胞凋亡和抑制巨噬细胞分泌来加重动脉粥样硬化

 

Oral pathogen aggravates atherosclerosis by inducing smooth muscle cell apoptosis and repressing macrophage efferocytosis

发表期刊：International Journal of Oral Science   IF: 14.9

发表单位：南京医科大学附属口腔医院

吉凯助力：miR-143/145 过表达腺相关病毒

 

文章摘要：牙周炎增加了动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，这部分是由于通过诱导凋亡对口腔病原体，特别是牙龈卟啉单胞菌(牙龈卟啉单胞菌)的免疫破坏。然而，目前仍然不清楚牙龈卟啉单胞菌加速的斑块形成中累积的凋亡细胞是否与巨噬细胞清除受损有关。在这里，作者表明平滑肌细胞(SMCs)对牙龈卟啉单胞菌通过TLR2途径激活诱导的凋亡比内皮细胞更敏感。同时，牙龈卟啉单胞菌感染的SMCs中大量的miR-143/145被细胞外释放并被巨噬细胞捕获。然后，这些miR-143/145易位到细胞核中，促进Siglec-G转录，抑制巨噬细胞传出细胞增多。通过构建三种遗传小鼠模型，作者进一步证实了TLR2和miR-143/145在牙龈卟啉单胞菌加速的动脉粥样硬化中的体内作用。在治疗上，作者开发了牙龈卟啉单胞菌预处理的巨噬细胞膜来包被甲硝唑和抗Siglec-G抗体，用于同时治疗动脉粥样硬化和牙周炎。作者的发现扩展了口腔病原体相关系统性疾病的机制和治疗策略的知识。

 

10//. TRIM22通过激活MAPK信号并加速Raf-1的降解来促进胶质母细胞瘤细胞的增殖

 

TRIM22 promotes the proliferation of glioblastoma cells by activating MAPK signaling and accelerating the degradation of Raf-1

发表期刊：Experimental and Molecular Medicine   IF: 12.8

发表单位：空军军医大学西京医院

吉凯助力：TRIM22 CAS9慢病毒

 

文章摘要：泛素连接酶TRIM 22和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在胶质母细胞瘤(GBM)的生长中起关键作用。然而，TRIM22和MAPK信号之间关系的分子机制仍然不清楚。在这里，作者发现TRIM22与鞘氨醇激酶2 (SPHK2)基因的外显子2结合。ERK1/2驱动的荧光素酶报告基因构建体将TRIM22鉴定为MAPK信号的潜在激活因子。TRIM22的敲除和过表达通过环指结构域调节MAPK信号的抑制和激活。TRIM22与MAPK信号负调节因子Raf-1结合，通过诱导K48连锁的泛素化加速其降解，这与TRIM22的CC和SPRY结构域以及Raf-1的C1D结构域有关。在体外和体内，SPHK2抑制剂(K145)、ERK1/2抑制剂(selumetinib)和非磷酸化突变体Raf-1S338A抑制GBM生长。此外，TRIM22的RING结构域和核定位序列的缺失显著抑制了TRIM22在体内和体外诱导的GBM细胞增殖。总之，作者的研究表明，TRIM22通过翻译后修饰GBM细胞中MAPK信号传导的两个关键调节因子来调节SPHK2转录并激活MAPK信号传导。

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