我叫外泌体，一种类囊泡的特殊细胞内结构，在之前的很多推文中，或者近些年的文献中，大家可以经常看到我们忙碌的身影。我们从细胞中产生，被细胞通过胞吐作用送出细胞进入组织间隙中，但我们往往并不是为了离开而离开，每一个同伴，都背负者传递细胞信息的使命，像一个个漂流瓶，前往或确定或不确定的终点。

2021年，一篇研究提示在髓母细胞瘤患儿中，巨噬细胞/单核细胞分泌的外泌体中富含miR-101-3p和miR-423-5p，共同靶向FOXP4基因通过抑制髓母细胞瘤细胞的增殖、迁移、浸润以及促进肿瘤细胞的凋亡来发挥抑癌肿瘤生长的作用，miR-101-3p同时还靶向EZH2发挥更强的抑制肿瘤生长的功能。体内及体外实验表明外泌体来源的miRNA分子在儿童髓母细胞瘤发生发展过程中发挥重要作用，可成为髓母细胞瘤患儿潜在的诊断及治疗靶标（1）。

 

图1. miR-101-3p和miR-423-5p的作用机制^[1]

 

以前的我们，因为体积小，携带的遗传信息不够多，也就顺理成章的不被研究人员重视，慢慢的被人们遗忘在角落。后面随着测序技术的不断发展，我们才又有机会重新回到大众的视野，通过对我们的研究，一个又一个另人惊讶又欣喜的成果被发表出来，渐渐的，我们在一个很有名的大型活动中有了一席之地，印象中那几年我们被称为国自然热点（2023年8月24日，国自然基金评审结果放榜，外泌体作为这几年当之无愧的T0，在今年的评审中依旧以500+的立项高居C位）。

经历过这一场逆袭之后，原本我们以为生活依然会像往常一样平平淡淡，被细胞送出去，带着他们想说的话前往需要抵达的目的地，只是这个过程会被人记录下来，偶尔有同伴走错了路，外面的大家伙们就会很震惊，让我们有一些摸不着头脑。直到有一天，细胞中来了一一些陌生的面孔，其他细胞器告诉我们，这些陌生人有的叫质粒，有些叫病毒，他们每一个都是工匠，每次来都是负责叮叮哐哐的制造些什么。原本我们以为和这些工匠没有什么交集，直到某一天我们准备出去的时候，突然发现原本设定好的导航系统中多了一个目的地，而且是正常情况下怎么也不会去的癌症组织。就在我们还在纳闷的时候，突然发现外面的大家伙们满脸都是期待和紧张，好像是希望我们完成什么事情一样，思索了很久，我明白了我们这趟旅途的名字也许叫做希望。

伴随着科学技术的进步，基于嵌合抗原受体（CARs）或T细胞受体（TCRs）的基因工程自体细胞、或同种异体T细胞作为细胞免疫疗法的应用正在成为一种有前景的新治疗方法。该方法利用具有广泛细胞毒性的特异性T细胞去靶向治疗癌细胞。虽然效果显著，但过继性T细胞疗法仍显示出一些超乎预料的细胞毒性，同时由于CART本身特异性以及在面对实体瘤无法突破炎细胞浸润的痛点，在这篇2019年的文章中（2），研究人员发现由CAR-T细胞释放的外泌体在其表面上携带有CAR。含CAR的外泌体表达高水平的细胞毒性分子，并被用作肿瘤治疗。

 

图2：CAR-T细胞分泌的外泌体表面CAR的表征^[2]

 

基于外泌体的生物学特性，源自CAR-T细胞的外泌体在免疫治疗中具有直接攻击的作用。因为外泌体与类似于脂质体的合成药物载体具有功能和结构上的相似性，所以外泌体可以进一步用于药物递送。体外和临床前体内模型的分析表明，CAR外泌体不表达PD1，并且重组PD-L1处理并不能削弱CAR外泌体的抗肿瘤作用。在细胞因子释放综合征的临床前体内模型中，与CAR-T治疗相比，CAR外泌体的给药相对更加安全。因此，这些数据证实外泌体可用作仿生纳米囊泡，这可能是治疗癌症的新的有效策略。

 

图3：CAR-T细胞分泌的外泌体的体内抗肿瘤效果^[2]

 

这趟旅途结束之后，我突然想起来，2018年的时候好像也做过类似的事情，只是当时是对靶向我们的膜蛋白lamp2b进行改造，并在胞外区插入狂犬病毒的RVG肽构建融合蛋白的外泌体。改造后的外泌体携带环状RNA（circDYM）并作为miR-9的海绵，以此吸附miR-9来发挥调控作用抑制miR-9对于下游基因的调控，最终降低小胶质细胞活化，缓解抑郁(3)。

虽然不知道往后的旅途会是怎样的风景，但我们终有一天还是会背负着他人的希望，漂洋过海来的来看你。

 

图4. RVG‐circDYM‐EVs 机制^[3]

 

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参考文献…

 

1.     Exosomal miR-101-3p and miR-423-5p inhibit medulloblastoma tumorigenesis through targeting FOXP4 and EZH2

2.     CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity

3.     Extracellular vesicle‐mediated delivery of circDYM alleviates CUS‐induced depressive‐like behaviours