虚拟筛选必看！小分子化合物库评价与选择

前面的文章我们介绍了虚拟筛选在小分子药物发现中的作用，以及如何提高虚拟筛选命中率和候选化合物类药性能。本文介绍虚拟筛选的小分子化合物库评价和选择方法。

在虚拟筛选中，化合物库本质上是一个由不同分子组成的化学空间，其中每个化合物可视为该空间中的一个点。评价化合物库的质量，可以借鉴评价化学空间的相关指标，主要包括分子多样性、化合物新颖性、化学空间覆盖度、化合物性质分布和数据可靠性等指标，这些指标共同决定了化合物库的适用性，选择指标优化的化合物数据库有助于提高虚拟筛选的成功率，为药物发现提供更优质的候选分子。

另外，虚拟筛选的目标是尽快获得化合物进行生物活性测试，所以化合物库内库存的数量、质量以及供货周期也是化合物库选择要考虑的关键因素。

另外，也可以用平均分子间距离（Mean Pairwise Distance, MPD）和分散度来评价化合物库的多样性，MPD越大，分子库多样性越高，MPD计算公式为：

基于分子间距离计算标准差，值越大，离散性越好，标准差的计算公式为：

Murcko骨架将将药物分子拆解成四种单元：环结构（ring system）、接头（linker）、骨架（scaffold）和侧链（side chain），其中scaffold由ring system和linker组成。这么分解有多种好处，可以按照骨架结构对化合物库进行聚类分析，化合物库含有的骨架结构越多，分布越广泛，代表该库越优秀，环和侧链代表不同的合成单元，可以据此评价化合物的可合成性，方便化合物从虚拟筛选走入实验室验证阶段，另外，新颖的骨架结构方便药物的整体设计和专利保护，例如专利中的Markush结构通式采用了Murcko骨架类似的表达方式，将分子分为固定结构（骨架）、取代基（支链）和连接片段。

也可以用化合物的物理化学性质分布评价一个化合物库的多样性，通常用类药性质来评价化合物的物理化学性质分布，如分子量、logP、极性表面积、氢键供体、氢键受体、可旋转键数等。下图是chemdiv一个靶向激酶化合物库的多样性评价和物理化学性质分布，可见该化合物库具有很好的多样性和类药性能。

注：图片来源于chemdiv

Zinc数据库根据化合物物理化学性质，给出类药性化合物库集合和类先导化合物集合，如下图所示，分子量在250~350之间，logP在-1~3.5之间的类先导分子库有1.84亿个分子。

前文介绍了分子Murcko骨架，也可以通过比较化合物与参考化合物库的Murcko骨架来判定分子的新颖性，如果Murcko骨架不同，代表化合物新颖。

基于化合物库的空间分布，可以使用最近邻距离（Nearest Neighbor Distance, NND）来评价化合物库的新颖性，NND越大，新颖性越高，NND计算公式为：

另外，还有其它评价分子新颖性的方法，如基于分子生成模型的评价方法和综合打分评价方法等，感兴趣的读者可以自己阅读相关资料。

在考虑化合物的新颖性的同时，必须考虑化合物库的可及性，快速有效的获得活性化合物，是虚拟筛选的价值所在。通常，如果筛选的实物化合物库，就可以找供应商直接购买，周期最短，如果虚拟筛选的是AI生成库，必须先评价化合物是否能够合成，能够设计合理的合成路线，进行合成。如果筛选最后得到的候选结构式不能合成，那虚拟筛选就失去了意义。一些评价化合物可合成性的方法和公式已经被开发出来，例如RDKit开发了SAscore评分，基于分子碎片、环复杂度和官能团的可及性计算评分，打分值1~10之间，1是易合成，10是难合成。基于逆合成分析的RAsore评分值（0~1），越高表示越易合成。

评价化合物空间覆盖度的方法有很多种，例如，基于物理化学性质的方法，如分子量、logP，PSA的分布，基于分子骨架的骨架类型和数量分布，基于分子相似性分析的平均相似性、最邻近距离NND和分散率分布。基于空间指标的空间覆盖率、空洞分析和密度分析等指标，基于生物活性指标，有类药性分子分布，活性数据覆盖率，化合物库覆盖的靶点类型及数量等指标。

下面给大家简单介绍一些代表性的化合物数据库，这些数据库各有特色，且数据质量可靠，非常具有代表性。

ZINC是一个免费开放的化合物数据库，专门为虚拟筛选和药物发现而设计。它由美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Shoichet实验室维护，自2005年发布以来，已成为计算化学和药物研发领域的重要资源。

ZINC20（新版本）包含超过23亿个化合物，其中约15亿个可商业购买。此外，还提供数十亿个“按需合成”的虚拟化合物库，供应商可以根据客户要求快速合成。ZINC整合了全球150家化合物供应商的目录，也包含已上市药物、天然产物、片段库等特殊目录。可以根据虚拟筛选需求选择类药库、类先导库、片段库等子集。ZINC特点是包含化合物数量多、可合成，数据库由于数据来源于不同的供应商，数据可能有重复条目。

PubChem是由美国国家生物技术信息中心（NCBI）维护的免费开放化学数据库，涵盖小分子、生物活性、药物及相关化学信息。自2004年上线以来，已成为化学、生物学和药学研究的核心资源。Pubchem数据库收录了1.2亿个化合物的结构信息、物理化学性质、专利、科研文献、供应商、高通量筛选结果、活性数据、靶点和实验条件等信息。整合了化学结构、生物活性和文献数据，支持跨领域研究。该数据库数据来源于科研数据、政府机构和供应商，数据可靠性高。

ChEMBL是由欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）维护的权威药物化学数据库，专注于药物发现相关的生物活性数据。该数据库源于葛兰素史克（GSK）的StARlite项目，2008年由EMBL-EBI接管并发展为开源社区资源。CHEMBL收录了250万化合物，2100万活性数据和16000个靶点，是药物研发导向的数据库，支持按结构、靶点、适应症等多维度进行检索，提供活性、ADME性质和毒性数据，特别关注已上市药物和临床药物。CHEMBL数据来源主要有文献、专利和制药公司的公开数据，并经过严格的人工审核，数据可靠性高。

BindingDB 是由美国国家癌症研究所（NCI）和马里兰大学共同维护的专业数据库，专注于蛋白质-小分子相互作用的定量结合数据。该数据库自2000年建立以来，已成为研究分子识别和药物设计的重要资源。BindingDB收录了130万个小分子和9600个靶点，包含310万条活性数据。BindingDB的蛋白-小分子结合数据包含结合常数（Kd/Ki/IC50）、解离常数（Ka）、热力学参数（ΔG、ΔH、ΔS）和实验条件，这些数据可用于SAR分析和热力学研究。BindingDB数据主要来源于文献和专利，数据可信度高。

COCONUT（Collection of Open Natural products）是当前规模最大的开放天然产物数据库，由欧盟Horizon 2020计划资助开发，专注于收集全球天然来源的小分子化合物信息。COCONUT目前收录了69万个天然产物，来源包括植物、微生物、海洋生物等。COCONUT数据主要来源于已发表的天然产物文献和已有数据库整合，部分数据由实验室直接提交，具有自动去重，标准化处理功能，数据可信度高。

ChemDiv是全球知名的商业化化合物库供应商，专注于为药物发现和筛选提供高质量的化合物资源。该数据库由美国ChemDiv公司开发维护，包含200多万个结构多样、类药性好的小分子化合物。ChemDiv专门为药物筛选开发了100多个靶向和聚焦化合物库，可以按客户的需求快速交付化合物。ChemDiv还提供多种规格的预配制板多样性化合物子集，可以快速提供给高通量筛选的客户。ChemDiv的化合物质量较高，纯度在90%以上，提供质检谱图，发货快，是虚拟筛选客户的优选供应商之一。

Enamine 是全球知名的药物发现化合物供应商，提供超过460万种可供筛选化合物和100亿种可定制合成的化合物空间。其数据库以结构多样性和合成可行性著称，广泛应用于虚拟筛选和药物研发。库存149万种合成砌块分子，可以用于快速合成目标分子，每年新增2万多个新的合成砌块和30万个新分子。根据客户不同需要，可以提供多种靶向化合物库、多样性化合物库、生物活性库、片段库、共价库、基于可靠化学反应的虚拟库等。Enamine数据库是全球最大的可合成化合物库，化合物均通过可合成性验证，支持AI驱动的分子生成，尤其适合需要快速获得化合物的研究。