IF15 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院张宇坤教授团队揭示CMA在椎间盘衰老过程中的关键保护作用和新机制

353 人阅读发布时间：2025-09-11 09:46

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近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院张宇坤教授团队在《Bone Research》上发表题为“Chaperone-mediated autophagy directs a dual mechanism to balance premature senescence and senolysis to prevent intervertebral disc degeneration”的研究论文。该研究揭示了分子伴侣介导的自噬（CMA）通过双向调控髓核细胞（NPC）的早衰与清除，阻止椎间盘退变（IDD）的新机制，为以CMA为靶点干预年龄相关退行性疾病提供了新的理论依据和治疗策略。

研究背景

椎间盘退变（IDD）是一种常见的慢性脊柱退行性疾病，髓核细胞（NPC）的衰老及其分泌的表型（SASP）在IDD进程中起关键作用。分子伴侣介导的自噬（CMA）作为一种选择性溶酶体降解途径，与炎症和细胞衰老密切相关，但其在NPC衰老自我放大回路中的具体作用尚不明确。

研究结果

研究人员在大鼠椎间盘退变模型中证实，局部注射CMA激活剂AR7或LAMP2A过表达慢病毒可显著缓解IL-1β或针刺引起的椎间盘退变，改善MRI和组织学评分，降低衰老细胞负荷。相反，抑制CMA则加速IDD进程。这些结果表明，CMA的激活对于椎间盘的年轻态至关重要。

研究人员发现，在人退变椎间盘组织中CMA关键蛋白LAMP2A表达显著降低；在多种衰老NPC模型中，CMA活性均下降。通过构建LAMP2A敲除的NPC模型并进行蛋白质组学分析，发现DYRK1A——一种与唐氏综合征早衰相关的核心介质——在CMA缺陷型NPC中显著上调，并证实其是推动NPC早衰的关键驱动因子。进一步机制研究表明，在IL-1β刺激或CMA抑制条件下，DYRK1A通过促进转录因子FOXC1的磷酸化与核转位，启动细胞周期阻滞相关基因的转录，从而诱导NPC衰老。

研究人员发现CMA激活不仅能延缓正常NPC的衰老，还能特异性地诱导已衰老NPC发生凋亡。转录组测序显示，CMA激活显著富集凋亡相关通路。在IL-1β诱导的衰老NPC中，过表达LAMP2A可下调衰老标志物，同时升高凋亡相关蛋白Bax/BCL-2比值及cleaved Caspase-3水平，诱导线粒体途径凋亡。这表明CMA激活可促使衰老NPC由“衰老”向“凋亡”转变，实现对其特异性清除。

CMA抑制导致NPC谷氨酰胺代谢流增强，促进衰老NPC的存活。进一步机制研究发现，谷氨酰胺合成酶GLUL是CMA的另一关键底物。CMA激活通过降解GLUL降低细胞内谷氨酰胺水平，进而诱发谷氨酰胺酶GLS1形成纤维状聚合物，后者具有促凋亡毒性，从而特异性地清除衰老NPC。而正常NPC因不依赖高水平谷氨酰胺代谢，故不受CMA激活的凋亡诱导影响。