抗体制备系列（四）——单抗分子的天然结构

抗体作为免疫系统中的 “特种部队”，本质上是一种免疫球蛋白，由浆细胞分泌产生 ，其主要职责是精准识别并特异性结合外来抗原，进而中和并清除这些外来抗原，守护机体健康。抗体凭借 “精准靶向、可控效应、低脱靶风险” 的特性，已成为肿瘤、自身免疫病、感染性疾病等领域的 “明星药物”。

对抗体分子结构的深入探究，是理解抗体功能与药物属性的基础。从 “解决免疫原性” 到 “设计新型药物”，每一步抗体药物的研发突破都依赖于对结构的探究和改造。本文将从轻重链配对，关键结构域，和抗体主要类型等方面，简述单抗分子的天然结构。

抗体分子由两条重链（heavy chain，H 链）和两条轻链（light chain，L链）共同构成一个对称的 Y 字形结构。轻重链之间通过二硫键紧密相连，形成了一个稳定而独特的空间构型 。重链相对分子量较大，约在 55-75kD 之间，由 450-550 个氨基酸残基组成，其长度和氨基酸组成的差异决定了抗体的不同类别。根据重链氨基酸组成和排列顺序的显著差异，可将其分为 μ、α、δ、ε、γ 五种类型，与之相对应，由这些重链参与组成的抗体分子分别被命名为 IgM、IgD、IgG、IgA 和 IgE，它们在免疫应答中各自扮演着独特而关键的角色。

轻链则相对分子量较小，约为 25kD，由 211 - 217 个氨基酸残基组成，轻链可清晰地分为 λ 和 κ 两型。在一个天然的抗体分子中，两条轻链的型别总是保持一致。

这种重链与轻链在结构和组成上的特异性，是抗体分子精准识别和结合抗原的分子基础。就如同锁与钥匙的精准匹配，每一种抗体都能凭借其独特的重链和轻链组合，找到与之对应的抗原靶点，从而开启免疫防御的大门。

在抗体分子的 N 端，存在着一段高突变率的氨基酸序列，即可变区（V区）。可变区宛如抗体分子的 “抓手”，是抗体与抗原特异性结合的核心关键部位。一个单抗分子拥有两个抗原结合位点，如同精密的夹子，能够同时紧紧抓住两个抗原分子。

在可变区中，隐藏着三个序列突变率极高的区域，它们被称为高变区（HVR），又因为其与抗原的互补结合特性，也被称作抗原互补决定簇（CDR）。这三个高变区，通过巧妙地形成三个环状结构，精准地与抗原表面的特定表位相互契合，从而实现抗体与抗原的特异性结合。而可变区中非 CDR 部分，氨基酸序列相对较为保守，被称为框架区（FR）。可变区中CDR与FR的组成方式遵循着 “FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4” 的规律，这种有序的组合方式确保了可变区在保持结构稳定性的同时，能够展现出高度的抗原识别多样性。正是由于可变区这种精妙的结构和高度的多样性，使得抗体能够在复杂的抗原环境中，准确地找到并结合目标抗原。

不同于N端的可变区序列，抗体分子的C端存在着一段氨基酸序列相对稳定的结构域，称为恒定区（C区）。同一类型抗体的恒定区序列保持着高度的一致性，为抗体的功能发挥提供稳定的基础。

抗体轻链的恒定区结构相对简洁，由一个Ig结构域构成；而重链的恒定区则更为复杂，由3-4个串联的 Ig 结构域及一个铰链区共同组成。不同种类的抗体，其重链恒定区的结构存在明显差异，IgA、IgE、IgG 的重链恒定区拥有三个结构域，分别为 CH1、CH2、CH3；而 IgD、IgM 的重链恒定区则含有四个结构域，即 CH1、CH2、CH3、CH4。这些结构域在免疫应答中各自承担着独特而重要的生物学功能。例如，CH2（IgG）和 CH3（IgM）区域是 C1q 结合位点，当抗体与抗原结合后，该位点能够激活补体经典途径，引发一系列免疫反应（CDC）；CH3（IgG）区域能够与 FcγR 受体紧密结合，从而介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。恒定区不直接参与抗原识别，但却在免疫反应中发挥着不可或缺的关键作用，是维持免疫应答稳定和高效进行的重要基础。

在抗体分子的结构中，有一个独特而关键的区域，宛如灵活的关节，这便是铰链区（hinge region）。铰链区位于重链的 CH1 与 CH2 之间，富含脯氨酸，这种特殊的氨基酸组成赋予了它独特的结构特点，使其不易形成 α-螺旋，而呈现出一种易于伸展和扭转的柔性结构。

铰链区在抗体分子中扮演着 “柔性调节者” 的重要角色，它连接着抗体的 Fab 段和 Fc 段，使得两个 Fab 段能够像灵活的手臂一样，自由地移动和弯曲，从而能够与不同距离和空间位置的抗原部位结合。当抗体与抗原结合后，铰链区的构象变化能够促进抗体与补体或细胞表面Fc受体的结合，从而激活下游免疫效应。不同种类的抗体，其铰链区存在着显著的差异，IgA 和 IgG1、IgG2、IgG4 的铰链区相对较短，而 IgG3和IgD 的铰链区较长；值得注意的是，IgM和IgE没有铰链区，它们以独特的结构形式发挥着免疫功能。

人体的抗体家族包含IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 五种类型，它们在结构上各具特色。

IgG 作为血清中的 “主力军”，约占血清抗体总量的 75-80%，是含量最为丰富的免疫球蛋白。其分子量约为 150kDa，由两条相同的重链（γ 链）和两条相同的轻链通过二硫键连接而成，呈典型的 “Y” 型结构 。IgG的重链恒定区拥有三个结构域（CH1、CH2、CH3），其铰链区的长度和灵活性因亚类而异。

IgA 则是黏膜免疫的 “先锋卫士”，主要存在于外分泌液，如唾液、乳汁、呼吸道和消化道黏液中。在血清中，IgA 含量仅次于IgG。人类IgA存在两个亚类：IgA1和IgA2，它们在铰链区结构和对蛋白酶敏感性方面存在差异。血清型IgA主要为单体，而分泌型IgA（sIgA）为二聚体或四聚体。这种特殊结构赋予sIgA强大的抗蛋白酶降解能力，使其在黏膜表面能够稳定地发挥作用。

IgM 是初次免疫应答的 “急先锋”，在进化上最为保守，是低等脊椎动物中仅此的抗体类型。它是初次免疫应答中最早产生的抗体，也是 B 细胞表面表达的主要抗体形式（B 细胞受体，BCR）。血清 IgM 以五聚体形式存在，由五个IgM单体连接而成，理论上具有10个抗原结合位点，但受空间位阻影响，实际可结合5个抗原表位。膜结合型IgM 为单体，是幼稚B细胞的标志物。

IgD 在血清中含量极低，却有着独特的作用，主要以膜结合形式（mIgD）表达于成熟 B 细胞表面，与 IgM共表达。血清 IgD 为单体，其铰链区异常长且富含 O-糖基化位点，对蛋白酶敏感。

IgE 是过敏反应的 “敏感因子”，也是抗寄生虫免疫的 “关键力量”，是血清中含量最低的抗体类型，但在过敏反应和抗寄生虫免疫中起核心作用。IgE 为单体，重链恒定区含四个结构域（CH1-CH4），比 IgG 多一个恒定区结构域。这种延伸的结构使其能同时结合 FcRI 和抗原，触发细胞活化。

抗体药物的发展是一个持续创新的过程，从最初鼠抗，到嵌合抗体和人源化抗体，再到如今层出不穷的新型抗体分子（如ScFv，纳米抗体，双特异性抗体等），不断满足更多更复杂的疾病治疗需求。在药物研究领域，深入理解抗体结构与功能关系，是开发新型抗体药物的基础。在基础研究方面，虽然已经掌握了抗体分子的基本结构和功能区，但对于抗体在复杂生理环境中的动态结构变化，以及与抗原结合后的构象变化细节，仍有待进一步深入探究。