破解阿尔茨海默病进展谜题：新技术发现脑脊液突触蛋白预测因子！

阿尔茨海默病（AD）是困扰全球数百万家庭的神经退行性疾病，其最令人困惑的一点是：为什么有些患者病情进展迅速，而有些人却能保持较长时间的认知稳定？

近期，一项发表于《Nature Medicine》的重磅研究给出了新的答案——研究人员通过脑脊液（CSF）蛋白质组学分析，发现了一组与认知能力密切相关的突触蛋白，并首次提出了 “YWHAG:NPTX2”蛋白比率，作为预测AD认知衰退的独立生物标志物。这项研究不仅揭示了AD认知异质性的新机制，也展示了SomaScan高通量蛋白检测技术在精准医疗中的强大应用潜力。

目前，AD的诊断主要依赖Aβ（淀粉样蛋白）和Tau（tau蛋白）等生物标志物。然而，这些指标只能解释20%-40%的认知差异，远远不够。很多Aβ阳性的人甚至终身不出现认知障碍，这说明还存在其他关键因素在“暗中操控”病情进展。

研究团队对来自6大国际队列的3,397份脑脊液样本进行了蛋白质组学分析，使用SomaScan技术检测了超过7,000种蛋白质，借助线性回归模型分析每个蛋白质与临床痴呆评分（CDR，即认知障碍分数）的关联，同时校正了CSF pTau₁₈₁:Aβ₄₂（AD病理负荷）、年龄、性别、APOE4基因型和队列差异等混杂因素，并通过严格的多重检验校正，筛选出与认知障碍显著相关的蛋白质。

结果发现，突触相关蛋白的变化与认知障碍的关系最为显著，可能是认知衰退的隐藏推手，尤其是在排除了Aβ和Tau的影响后仍然如此。

其中，YWHAG蛋白（上调） 和 NPTX2蛋白（下调） 的比率，成为了预测认知能力的“黄金指标”。研究人员利用机器学习模型，构建了YWHAG:NPTX2比率，并发现：在Aβ和Tau均为阳性的人群中，该比率能额外解释27%的认知差异；它还能独立预测从轻度认知障碍（MCI）进展为痴呆的风险；甚至在症状出现前20年，该比率就已开始发生变化，尤其在遗传性AD患者中更为明显。

将YWHAG:NPTX2与CSF中已建立的“N”类标志物（如神经丝轻链NfL、神经颗粒素Ng、GAP-43）进行比较，发现YWHAG:NPTX2与这些标志物相关性很弱，但解释认知障碍的能力远高于它们之和，表明它代表了一种独特的病理过程。根据YWHAG:NPTX2比率可将患者进行风险分层，在同一临床诊断（如A+T+ MCI）的患者中，该比率能有效区分出“快速进展者”和“缓慢进展者”，具有巨大的临床试验应用潜力。

 脑脊液YWHAG:NPTX2 比值可有效解释AD疾病的认知差异

 脑脊液 YWHAG:NPTX2 比值与已发现AD标志物效果对比

这一发现具有重要的临床价值：早期识别高风险人群，便于提前干预；分层患者，助力个性化临床试验设计；监测治疗效果，为药物研发提供新靶点。研究人员还基于YWHAG:NPTX2比率定义了5个风险组别，能更精细地预测患者的认知轨迹。

研究不仅揭示了突触功能障碍在AD认知衰退中的核心作用，也展示了蛋白质组学+机器学习在疾病 biomarker 发现中的强大能力。YWHAG:NPTX2比率的提出，是AD biomarker 领域的重大突破，也为未来的早筛、分层与治疗提供了新方向。

这项研究的成功，离不开SomaScan高通量蛋白质组学平台的支持。该技术利用适配体（aptamer） 同时检测数千种蛋白质，具有高灵敏度、高重复性、无需抗体等优势。在这项研究中，SomaScan不仅帮助发现了YWHAG:NPTX2这一关键比率，并且助力研究团队进行血浆蛋白标志物组合的初步开发，能在一定程度上反映脑脊液中的YWHAG:NPTX2比率未来我们有望通过简单的抽血就能完成AD的早期筛查与预后评估。

血浆蛋白标志物组合可部分替代YWHAG:NPTX2比值作用，预测AD发生和发展进程