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IF10.1 | 破解EGFR-TKI耐药！复旦大学中山医院团队发现肺癌治疗全新靶点！
29 人阅读发布时间：2025-12-05 14:24
近日，复旦大学附属中山医院詹成副研究员与葛棣教授团队在《Cancer Letters》上发表题为“Targeting inosine metabolism to enhance EGFR-targeted therapy in lung adenocarcinoma” 的研究论文。
研究显示，肌苷可以调控肺腺癌细胞中能量代谢重编程并诱导巨噬细胞M2极化，从而诱导EGFR-TKI药物耐药。通过靶向肌苷代谢，为解决EGFR-TKI耐药难题提供了全新的治疗方向。
本研究所使用敲除/过表达慢病毒均由吉凯基因提供。
研究背景
代谢重编程已被证实是恶性肿瘤的重要标志之一。通过代谢重编程，肿瘤细胞能够更有效地利用营养物质，产生更多的ATP，满足其快速增殖的能量需求。近年来研究发现，肿瘤细胞的代谢重编程在耐药过程中扮演着关键角色。
研究结果
01 肌苷在EGFR-TKI耐药细胞中含量显著上升
本研究通过长期奥希替尼诱导处理构建了EGFR-TKI耐药肺腺癌细胞系。随后通过代谢组学筛选，发现在EGFR-TKI耐药细胞系中，肌苷含量明显上升。并通过体外体内实验证实，过量的肌苷会诱导肺腺癌细胞对EGFR-TKI药物耐药。
02 肌苷促进能量代谢重编程促进耐药
进一步研究显示，肌苷可以作用于细胞上的A2aR受体，激活cAMP-PKA-CREB通路，进而增强线粒体功能，促进细胞能量代谢从糖酵解为主转变为氧化磷酸化为主。增强了肿瘤细胞的能量供应，使其抵抗药物的能力增强。
03 靶向抑制肌苷通路显著增强EGFR-TKI的抗肿瘤疗效
基于上述机制，研究通过体内实验验证靶向肌苷通路与EGFR-TKI联合应用的协同效果。选用目前已进入临床研究的A2aR抑制剂NIR178。 人肺癌类器官、细胞来源异种移植模型（CDX）及EGFR L858R/T790M自发肺癌小鼠模型中，NIR178与奥希替尼联合治疗均展现出显著的协同抗肿瘤效应，不仅有效缩小肿瘤体积，还显著延长了小鼠的生存期。同时免疫荧光实验还显示，该抑制剂可以抑制巨噬细胞M2方向极化。
总结与展望
吉凯助力
本研究所使用敲除/过表达慢病毒均由吉凯基因提供。